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Composizione Pharmaceutique solide contenant un principe actif lipofile, figlio Procede de preparazione CA 2490341 A1 La présente invenzione se rapporte à une composizione Pharmaceutique solide, destinée à une amministrazione par voie orale, comprenant au sein d'une seule et même fase, un principe actif lipofile, un agente tensioactif, une polymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5 et un acide minéral ou organique, ainsi piuttosto che a livello figlio procédé de preparazione. Патентная формула (32) 1. Composizione Pharmaceutique solide, destinée à l'amministrazione par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle Contient au sein d'une seule et même fase (fase interne): - au moins un principe actif lipofile solide et micronisé, - au moins un agente tensioactif, - au moins un polymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5, et - au moins un acide organique ou minerale. 2. Composizione selon la rivendicazione 1, caractérisée par le fait que le principe actif lipofile est choisi parmi les hypolipidémiants, les ormoni stéroïdiennes, les antifongiques, les retinoides, les anti-inflammatoires stéroïdiens, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anti-rétroviraux , les inhibiteurs de proteasi, les antiacides, les inhibiteurs de la pompe à protoni, les antiémétiques, les vitamine liposolubili, les médicaments du système cardiovasculaire, les antiagrégants plaquettaires, les anticancéreux, certains extraits végétaux et leurs principes actifs Isolés ou dérivés, les immunosuppresseurs , Ies medicamenti du système nerveux centrale, les antimigraineux, les antibiotiques et les antiparasitaires. 3. Composizione selon la rivendicazione 2, caractérisée par le fait que les hypolipidémiants sont choisis parmi le 1-metil ester de l'acide 2- (4- (4-clorobenzoil) fenossi) -2-metil-propanoïque (fenofibrato), Le bezafibrato, le ciprofibrato, le gemfibrozil, le probucolo, le tiadénol, la simvastatina, la mévastatine, la lovastatina, l'Atorvastatina, Pravastatina la, la fluvastatine, la cerivastatine et le mélinamide. 4. Composizione selon la rivendicazione 2, caractérisée par le fait que les ormoni stéroïdiennes sont choisies Parmi les Citer oestrogènes dérivés et esteri de l'estradiolo, la progesterone, le danazolo, la testosterone et les esteri et dérivés de testosterone, les anti-androgeni , les inhibiteurs de la 5 alfa-reduttasi, les inhibiteurs compétitifs de la testosterone, les dérivés de la quinazoline et les Agonistes / antagonistes non stéroïdiens des récepteurs oestrogéniques. 5. Composizione selon la rivendicazione 2, caractérisée par le fait que les antifongiques sont parmi choisis l'itraconazolo, le miconazolo, le ketoconazolo, le fluconazolo, la griséofulvine, l'amfotericina B et la terbinafina. 6. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que le principe actif lipofile est le fenofibrato, la progestérone ou l'itraconazolo. 7. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que le principe actif Représente de 10 à 90% en poids du poids de la totale composizione Pharmaceutique. 8. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'agente tensioactif est choisi parmi les composés présentant une valeur de la bilancio idrofilo-lipofilo (HLB) supérieure ou égale à 15. 9. Composizione selon la rivendicazione 8, caractérisée par le fait que l'agente tensioactif est choisi parmi le laurilsolfato de sodio (HLB 40), Les poloxamers (HLB 16-29), Les macrogol eteri d'Alcools Organiques (HLB 15-18 ), et les saccarosio-esteri d'acides Organiques (HLB 15-16). 10. Composizione selon la rivendicazione 9, caractérisée par le fait que l'agente tensioactif est le laurilsolfato de sodio. 11. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'agente tensioactif Représente de 1 à 10% en poids du poids composizione ladite de totale. 12. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'agente tensioactif se présente sous forme solide. 13. Composizione selon la rivendicazione 12, caractérisée par le fait que l'agente tensioactif co-micronisé est avec le principe actif. 14. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que le rapport ponderale principe actif / agente tensioactif est compris entre 100/1 et 5/1. 15. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que les POLYMERES cationiques insolubili dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5 sont choisis parmi les POLYMERES ACRYLIQUES contenant un groupe ammina tertiaire. 16. Composizione selon la rivendicazione 15, caractérisée par le fait que lesdits POLYMERES sont choisis parmi les POLYMERES de metacrilato aminoalkyle solubili a pH inférieur à 5. 17. Composizione selon la rivendicazione 16, caractérisée par le fait que lesdits POLYMERES sont choisis parmi le terpolymère de poli (dimetilaminoetil) metacrilato, metacrilato di metile de et de butil metacrilato et le terpolymère de poli (dietilaminoetil) metacrilato, metacrilato di metile de et de butile metacrilato. 18. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les POLYMERES cationiques insolubili dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5 représentent de 0,5 à 15% en poids par rapport au poids de totale La composizione pharmaceutique. 19. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que le rapport ponderale polymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou égal à 5 / principe actif est compris entre 1/5 et 1/30. 20. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'acide organique ou minéral est choisi parmi l'acide Citrique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide acétique, l'acide phosphorique , l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique. 21. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'acide organique ou minéral Représente de 1 à% en poids par rapport au poids composizione totale de la. 22. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que le rapport ponderale acide organique ou minérallpolymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5 est compris entre 6/1 et 0,25 / 1. 23. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que le rapporto principe actif lipofile / acide minéral ou organique est compris entre 1/1 et 30 / l. 24. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle comprend, en poids par rapport au poids de la composizione totale: - 40 à 80% de fenofibrato à titre de principe actif lipofile, - 2 A 10 % tensioactif d'agente, - 2 a 10% d'un terpolymère de poli (dimetilaminoetil) - méthacrylate, de metacrilato di metile et de butil metacrilato, et - de 2,5 à 5% d'un acide minéral ou organique. 25. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle renferme du fenofibrato à titre de principe actif lipofile et qu'elle présente une scioglimento d'au moins 50% en 15 minuti, supérieure à 80% en 30 minuti, supérieure à 85% en 45 minuti et supérieure à 90% en 60 minuti, telle que mesurée conformément à la méthode de la tavolozza tournante à 75 tour / min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissoluzione caso devono de laurilsolfato di sodio 0,1 M en soluzione aqueuse portée à 37 ° C. 26. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, caractérisée par le fait que la fase interne renferme un ou plusieurs eccipienti choisis parmi les agenti diluants et / ou liants, les agenti désintégrants et les coadiuvanti de Pulvérisation, di compressione, di lubrificazione et d'ECOULEMENT des poudres. 27. Composizione selon l'une des quelconque revendications précédentes, par caractérisée le fait qu'elle comprend en outre une fase Externe comprenant un ou plusieurs eccipienti. 28. Procédé de préparation d'une telle que composizione pharmaceutique définie à l'une des quelconque le rivendicazioni 1 à 27, caratterizato par le fait qu'il comprend les éthic suivantes: a) Le mélange d'au moins un principe actif lipofila solide et micronisé, d'au moins un agente tensioactif, d'au moins un polymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5 et d'au moins un acide organique ou minerale, b) la granulazione ou l'atomizzazione du mélange obtenu ci-dessus à l'étape a), c) l'aggiunta eventuelle d'une fase Externe comprenant un plusieurs ou eccipienti, puis d) la compressione ou la répartition en gélules du mélange obtenu à l'emissione de l'étape b ) ou c) Lorsque cette dernière est réalisée. 29. Procédé selon la rivendicazione 28, caratterizato par le fait qu'il comprend une étape de préliminaire co-micronizzazione du principe actif avec le ou les agenti tensioactifs. 30. Procédé selon la rivendicazione 28 ou 29, caratterizato par le fait que l'étape b) est réalisée par granulazione et que le mélange des constituants lors de l'étape a) comprend les sous-éthic suivantes: a1) la préparation d ' une soluzione ou d'une sospensione comprenant au moins acide organique ou minéral et au moins un polymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5, dans un Liquide de granulazione, a2) la polverizzazione du mélange preparare un CI-Dessus L'étape a1) sur le principe actif micronisé et préalablement melange à l'agente tensioactif solide ou co-micronisé avec ledit principe actif, à une température avec la stabilité fisico compatibile des sostanze engagées dans la formulazione, A3) la récupération des granulés fluidisés ainsi obtenus, a4) Le calibrage, des granulés fluidisés, et a5) Le séchage des granulés fluidisés. 31. Procédé selon la rivendicazione 30, caratterizato par le fait que ledit polymère est un terpolymère de poli (dimetilaminoetil) metacrilato, metacrilato di metile de et de butil metacrilato et que le liquide de granulazione est un mélange propanolo / acetone. 32. Procédé selon la rivendicazione 28 ou 29, caratterizato par le fait que l'étape b) est réalisée par atomizzazione et que l'étape a) comprend les sous-éthic suivantes: a'1) La préparation d'une soluzione acide ou tampon contenant acide un minéral ou organique et une forte base, soluzione ladite présentant un pH inférieur à 5, a'2) sospensione La préparation d'une, par oltre à cette soluzione tampone, d'au moins un principe actif lipofile solide et micronisé , d'au moins un agente tensioactif éventuellement co-micronisé avec ledit principe actif et d'au moins un polymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5, agitazione sous, a'3) L'atomizzazione de ladite sospensione , a'4) la récupération du produit atomizzare. Описание (текст распознан автоматически, поэтому в нем могут быть ошибки) COMPOSIZIONE PHARMACEUTIQUE SOLIDE contenant UN PRINCIPE ACTIF lipofile, SON DE Procédé preparazione La présente invenzione se rapporte à une composizione Pharmaceutique solide, destinée à une amministrazione par voie orale, comprenant au sein d'une seule et même fase, un principe actif lipofile, agente delle Nazioni Unite tensioactif, un polymère cationique insolubile dans l'eau à pH neutre ou alcalin et un acide minéral ou organique, ainsi piuttosto che a livello figlio procédé de preparazione. Composizione Telle une Permet en particulier de conférer un tipo ce de principe actif, lorsqu'il est assorbire par la voie orale, une biodisponibilité significativement améliorée du fait d'une dissoluzione favorisée en milieu aqueux. II existe un grand nombre de principes actifs lipophiles présentant une faible hydrosolubilité et dont la formulazione, pour une amministrazione par la voie orale, pongono un certain nombre de problèmes majeurs, notamment en termes de biodisponibilité. Parmi ces principes actifs lipophiles figurent notamment la famille des hypolipidémiants à laquelle appartiennent en particulier les fibrati tels que le fenofibrato (DCI). Le fenofibrato a été mis sur le marché pour la première fois en France en 1975 sous la forme de gélules dosées à 100 mg de Principe Actif (Lipanthyl 100) et avec une posologie de 3 ou 4 gélules par jour à prendre en cours des différents repas, correspondant donc à une amministrazione quotidienne de 300 à 400 mg de principe actif. Cette spécialité pharmaceutique est toujours commercialisée à ce jour en France mais sous le nom Sécalip 100. Depuis cette première mise sur le marché, les formulateurs n'ont pas cesse de chercher à améliorer la formulazione des principes actifs lipophiles et en particulier celle du Fenofibrato. En 1986 un deuxième dosaggio, destiné à offrir aux pazienti ne nécessitant que 300 mg di fenofibrato par jour une meilleure osservanza thérapeutique, a été Commercializzare sous la forme de gélules renfermant 300 mg de Principe Actif (Lipanthyl 300), la posologie étant alors d'une seule gélule par jour. Une Telle est posologie rendue possibile par la longue durée d'azione du fenofibrato dont la demi-vie d'élimination est, en effet, d'environ 20 heures. Cette spécialité pharmaceutique est toujours disponible en France, mais sous le nom Sécalip0 300. Toutefois, cette forme galénique condotto à une faible biodisponibilité du principe actif (Desager et al J. Clin Pharmacol 1978 26, 570-574;... Weil et al metabolismo del farmaco, del 1980, 18, 115-120).; Strolin Benedetti et al. (Acta Pharmacol. Toxicol. 1986 59, suppl. 5, 1967). En effet, du fait de sa faible hydrosolubilité, le fenofibrato, et de façon più générale, les principes Actifs lipophiles, très peu solubili, insolubili voire dans l'eau, sont mal assorbe au niveau du tubo digestivo et présentent par une conséquent biodisponibilité incompleta . Pour améliorer la dissoluzione du fenofibrato et sa biodisponibilité et ainsi réduire la dose di devant être administrée, la demande de brevetto FR-A-2 627 propongono notamment composizione une pharmaceutique dans laquelle le fenofibrato est utilisé sous la forme d'une poudre co-micronisée avec un tensioactif solide, par exemple du laurilsolfato de sodio. La poudre de fenofibrato co-micronisée ainsi obtenue est mélangée avec des eccipienti Classiques tels que le lattosio, l'Amidon, La polivinilpirrolidone (PVP) et le stearato de magnésium puis mise en gélule. Ce Brevet enseigne en particulier que la co-micronizzazione du fenofibrato avec un tensioactif solide permet d'améliorer la biodisponibilité du fenofibrato de façon significativement più Importanti que l'amélioration que l'on obtiendrait soit par aggiunta d'un agente tensioactif, soit en micronisant uniquement le fenofibrato, soit encore en mélangeant intimement le fenofibrato et le tensioactif micronisés séparément. Ce procédé condotto à une nouvelle forme galénique où le produit actif, co-micronisé avec un tensioactif solide, présente une dissoluzione du fenofibrato améliorée, donc une biodisponibilité augmentée, ce qui Permet, à efficacité égale, une diminuzione de la dosare quotidienne de medicamento. respectivement 67 mg (Lipanthyl ) Et 200 mg (Lipanthyl 200 M ou TricorC ) Au lieu de 100 mg et 300 mg. Ainsi le Paziente A PU dissipatore d'une forme galénique ne nécessitant qu'une seule premio par jour qui produit ONU effet identique à celui obtenu à l'aide de Prises multipli. Cependant, Le Procédé de préparation selon ce n'est pas Brevet totalement satisfaisant dans la mesure où il ne conduit pas à une dissoluzione et à une biodisponibilité complète du principe actif. La demande de brevetto EP 0 793 958 décrit un procédé de préparation d'une composizione pharmaceutique mettant en oeuvre du fenofibrato, un agente tensioactif et de la PVP. Selon documento ce, Les particules de fenofibrato sont mélangées avec une soluzione di PVP. Le mélange obtenu est bagno granulé avec une soluzione de ou plusieurs un tensioactifs. Le granulé ainsi produit est alors Séché. La demande de brevetto FR-A-2 783 421 montre que l'on peut aussi améliorer la biodisponibilité du fenofibrato à l'aide d'un procédé de préparation consistente à procéder à la micronizzazione du fenofibrato, Puis à sa granulazione en Présence d ' un ambiente liquide comprenant un agente tensioactif, de l'eau et un alcool hydromiscible et enfin à sécher le granulé ainsi obtenu. Selon la demande de brevetto EP 1 048 295, la dissoluzione d'une composizione de ce principe actif peut être également améliorée Lorsque l'on Réalise la co-micronizzazione du fenofibrato avec un eccipiente solide agente autre qu'un tensioactif, tel que le lattosio , microcristallina cellulosa La ou l'Amidon. Ire même, la demande internationale WO 02/11699 décrit une formulazione galénique comprenant du fenofibrato micronisé, intimement melange à des eccipienti Inertes tels que le lattosio et la cellulosa microcristallina dont La Taille des particules (inférieure à 50 palestra) est Sélectionnée de sorte à éviter L'agrégation des Particules de fenofibrato et à ottimizzatore dispersione leur. Ainsi, la dissoluzione du fenofibrato est améliorée et la biodisponibilité de la composizione ainsi préparée est supérieure à celle de la spécialité pharmaceutique Tricor dosée à 200 mg et 67 mg. Toutefois, la dissoluzione du fenofibrato a 30 minuti n'est pas proche de 100%. Le Brevet US 6,180,13 8 décrit un procédé de préparation d'une Formule solide d'agente de régulation des lipidi incluant le fenofibrato dont Ies caractéristiques de dissoluzione et améliorées d'assorbimento sont. Le Procédé décrit dans ce brevetto del consiste en un mélange de fenofibrato co-micronisé avec éventuellement un ou plusieurs eccipienti tels que le lattosio que l'on incontrato en sospensione dans une soluzione de tensioactif. Un elettrolita du tipo cloruro di sodio de peut etre ajouté à la soluzione de tensioactif de manière à éviter l'agglomération des Particules de fenofibrato électrostatique forza par. La sospensione est bagno séchée par atomizzazione ou en illuminato fluidificare d'aria (LAF) et optionnellement granulée et mise sous forme de gélule ou de comprimé. Le Brevet US 6.368.622 se rapporte à un autre procédé de préparation d'une formule solide de fenofibrato consistente à fondre et à mélanger du fenofibrato et un tensioactif avec éventuellement Un Autre eccipiente. Le mélange congelé, Broye et réduit en poudre ou petits granulés est bagno mis en gélules. Ce procédé Permet d'obtenir de très petites Particules de fenofibrato de manière à augmenter la superficie spécifique et donc la dissoluzione. Les résultats de dissoluzione montrent une equivalenza entre les composizioni pharmaceutiques obtenues selon le procédé dans ce brevetto et la spécialité Lipanthyl 67 M. Le Brevet US 6.368.620 concerne un procédé de préparation d'une formulazione galénique agente comprenant un de régulation du métabolisme lipidique incluant le fenofibrato, dissout dans du C02 supercritique et dont la soluzione est pulvérisée à travers une buse versare ex Petites particules de ( nanoparticelle di ou dissoutes nanocristaux) facilement. L'ajout d'un agente de revêtement de surface, avant ou après l'étape de formation des nanoparticelle di, Permet d'éviter l'agglomération des Particules entre elles. sospensione Une est bagno formée versare collecter les particules et les sécher. La dissoluzione des formulazioni galéniques des nanoparticelle di ou nanocristaux ainsi générées est comparée a Celle du Lipanthyl Une Autre méthode versare améliorer la dissoluzione du fenofibrato est décrite dans la demande de brevetto EP 0 904 781. Il s'agit d'un procédé de préparation de granulés de fenofibrato, à partir d'une dispersione solide, lequel procédé comprend le mélange d 'un agente désintégrant solide avec du fenofibrato fondu, le refroidissement et la solidificazione du mélange et la produzione di granuli par tamisage. Les désintégrants utilisés sont des POLYMERES tels que l'Amidon, la Croscarmellose sodique, le glicolato d'Amidon sodique et la PVP réticulée (crospovidone). Le granulo est privato introduit dans les composizioni pharmaceutiques. Cependant, delle Nazioni Unite désintégrant comme la Crospovidone ne se dissout pas dans le uniformément fenofibrato fondu et présente des Problèmes de compatibilité de fasi. Ces phénomènes ont été mis en Évidence par Sheu, M T et al. Int. J. Pharm 1994 103 (2), 137-146 en utilisant des mesures calorimétriques différentielles. Derniers ces ont aussi que le découvert fenofibrato est incompatibile avec la PVP. Ainsi, la préparation de mélange de matière pharmaceutique par fusione suivie d'une solidificazione condotto à une répartition et à une composizione non uniforme dans le granulé pouvant finale trascinatore des effets indésirables sur la biodisponibilité du principe actif. De plus, le procédé de "co-fusion" nécessite l'utilizzo d'équipements spécifïques. La demande de brevetto FR-A-2 722 984 décrit une dispersione solide 5 de principes actifs assurant une meilleure solubilité dans les milieux aqueux et une meilleure riassorbimento dans le tubo digestivo. La dispersione solide est préparée en dissolvant Le principe actif dans un solvant organique volatil contenant un polymère très idrofila tel qu'un ammide cyclique, et éventuellement un tensioactif puis en evaporante à sec la soluzione organique. Le co-précipité du principe actif et du polymère ainsi formé est bagno Broye, Tamise et dilué avec un eccipiente ou un véhicule pharmaceutiquement accettabili, ou bien utilisé tal quale. Il s'agit d'une composizione comprenant un tensioactif, un principe actif disperdere dans un eccipiente idrofila du tipo pirrolidone. La demande internationale WO 00/72829 décrit composizione une pharmaceutique comprenant un agente de régulation lipidique incluant le fenofibrato et un eccipiente. Dans cette composizione Pharmaceutique, le fenofibrato et ledit eccipiente, par exemple l'acide succinique ou le polietilenglicole (PEG) Forment un mélange Eutectique. Toutefois, ces dispersioni solides ne présentent pas un profilo di dissoluzione proche de 100% et des demandent Équipements spécifiques versare leur preparazione. La demande de brevetto FR-A-2 758 459 décrit une composizione pharmaceutique solide de fenofibrato ayant une biodisponibilité élevée ainsi que figlio procédé de preparazione. Ce documento décrit en particulier composizione une de fenofibrato una liberazione immediata comprenant sostegno delle Nazioni Unite inerte idrosolubile ENROBE d'une couche de fenofibrato micronisé dont La Taille de particules est de moins de 20 palestra, d'un polymère idrofila tel que la PVP et éventuellement d ' un agente tensioactif. Le microgranuli comprend fase bagno une ou Externe un enrobage Externe supplémentaire tel que par exemple de la PVP réticulée. La composizione ainsi préparée montre une augmentation signifi cative de la dissoluzione du Fenofibrato. Même si l'augmentation du taux de dissoluzione I vitYO ne pas signifie directement une augmentation de biodisponibilité ifa vivo, l'enseignement de documento ce risiedere dans l'utilizzo d'un polymère idrofila et d'appoggio un inerte idrosolubile permettant d'organizzatore les Particules de fenofibrato Autour d'appoggio un de manière à offrir au milieu de la dissoluzione une più grande spécifique superficie. Dans ce cas de les figura Profils de dissoluzione sont proches de 100% l'Puisque su obtient successiva la dissoluzione pour le comprimé una liberazione modifiée, dose al 160 mg. 83% de fenofibrato dissous en 15 minuti et 96% en 30 minuti contre respectivement 16,5% et 55 pour le Lipanthyl 200 M. Cette nouvelle composizione pharmaceutique est actuellement commercialisée en France sous le nom Lipanthyl 160 mg. Cependant, le procédé de mise en oeuvre est Complexe, coûteux et demande des équipements spécifiques. Il existe donc un besoin versare améliorer la dissoluzione et la biodisponibilité des principes lipophiles, très peu solubili, insolubili voire dans l'eau, et en particulier, celle des hypolipidémiants tels que le fenofibrato, sous forme solide, afin d'atteindre dans des temps très corteggia un niveau proche de 100%, en tout cas supérieur à 80% en 30 minuti, sans avoir recours à des PROCÉDÉS complessi et coûteux comme par exemple la réalisation de microgranuli hydrosolubles ou de dispersioni solides. La demanderesse una mis en Évidence de façon surprenante qu'il est possible de resoudre ce problème grâce à une composizione pharmaceutique solide monophasique comprenant un principe actif lipofile, solide et micronisé, un agente tensioactif, un polymère cationique insolubile dans l'eau à pH supérieur ou à égal 5, par exemple de tipo polimetacrilato, et un acide organique ou minerale. La présente invenzione concerne aussi le procédé de préparation d'une telle composizione. Su composizioni connait des pharmaceutiques basare una de principes actifs lipophiles comprenant des polyrnéthacrylates. Ces utilisées formulazioni sont généralement versare rallentatore ou CONTROLER la libération du principe actif dans l 'organisme. La demande internationale WO 82/01649 décrit une formulazione de microgranuli una base di fenofibrato comprenant un noyau neutre caso devono d'Amidon et de saccarosio. Le noyau neutre est recouvert soluzione d'une de fenofibrato avec éventuellement un ou plusieurs eccipienti et d'une seconde couche microporeuse constituée d'un polymère avec une compatibile amministrazione orale, notamment la gomme arabique, les eteri et esteri di cellulosa, les polimetacrilati, ecc formulazione Cette permet de réaliser un médicament ayant un effet ritardo Contrôle par le mélange de granuli ayant différentes vitesses de libération de fenofibrato. Esempio Par, les granuli neutres non ENROBES de polymère permettent d'obtenir concentrazione une prédéterminée en Fenofibrato. La demande de brevetto FR-A-2 602 423 se rapporte à une composizione pharmaceutique comprenant des granuli di fenofibrato una liberazione contrôlée. Chaque granuli est d'un caso devono noyau inerte, d'une couche de fenofibrato et d'une couche de protezione di una base de POLYMERES méthacryliques, de PVP, de dérivés de la cellulosa ou de polietileni glicoli. Dans la couche de base, le fenofibrato est présent sous forme de particules microcristallines de égale dimensione inférieure ou à 50 micron ( m). L'utilizzo de tels cristaux permet d'obtenir une assorbimento régulière du fenofibrato contrairement a Celle qui est en obtenue suivant l'enseignement de la demande internationale WO 82/01649. La demande internationale WO 96/36318 se rapporte à une forme pharmaceutique à 3 fasi, una liberazione constante et lente d'un ingrédient actif amorphe pour une amministrazione quotidienne unico. La fase di première del consiste en un noyau contenant en particulier du fenofibrato amorphe, de la PVP, un éther de cellulosa comme eccipiente et de inhibiteur cristallizzazione, et un agente tensioactif qui amélioré la solubilizzazione et l'assorbimento du principe actif amorphe dans le tractus gastro intestinale. La fase di seconde Contient un éther de cellulosa et un mélange de mono-, di - et trigliceridi versare modificatore la cinétique de libération du principe actif. La fase di troisième est constituée d'pellicola un enrobant faiblement solubile caso devono de polymère gastro-resistenti, notamment l'Eudragit L100-55 qui est un copolimero d'acide méthacrylique et d'acrilato di etile d'(polymère non cationique). La demande de brevetto 772 615 concerne ONU comprimé multicouche (bi-Couche) pour la Libération instantanée Puis Prolongée de sostanze 2 FR-A-attivi comprenant au moins deux divani superposées. La première couche Permet la immediata liberazione du principe actif. La deuxième couche est constituée d'une matrice polyrnérique poreuse inerte, non biodegradabili dans laquelle est dispersée une seconde principio attivo, pouvant être identique a Celle présente dans la première couche. Les sostanze attivi peuvent être notamment hypolipidémiants et la matrice polymérique est par exemple un copolimero non cationique d'acide méthacrylique et d'acrilato di etile d'ou bien un copolimero cationique tel qu'un copolimero di metacrilato d'éthylammonium et de metacrilato d'etile (Eudragit RL, RS, L). Cette seconde couche Matricielle est responsable de la Libération du contrôlée principe actif. Enfin, la demande internationale WO 00/72825 traite d'une formulazione solide comprenant du fenofibrato ou une statine disperdere dans un polymère idrofila amorphe. Le fenofibrato est présent dans la formulazione sous forme metastabile amorphe. Parmi les POLYMERES amorphes sont progetta, entre autres, les polyrnéthacrylates de la marque Eudragit Selon documento ce, l'amélioration de la dissoluzione est espérée auto les principes actifs et les polimetacrilati se présentent sous une forme amorphe. Toutefois, rien ne démontre une amélioration de la dissoluzione telle qu'elle est annoncée par les auteurs, d'autant plus que les résultats rapportés démontrent une perte de biodisponibilité et un effet ritardo. L'ensemble de ces documenti démontre que les POLYMERES de tipo Eudragit sont comme généralement utilisés pellicola d'enrobage afin de la Libération rallentatore d'un principe actif. Ainsi, les Valeurs de dissoluzione ne peuvent être supérieures à 80% en 30 minuti. Selon Lehmann I polynzers ylie. Una revisione di pha applicazioni fnaceutical '; STP Pharma Sciences, 1997, 403-437, les POLYMERES ou copolymères polyméthacryliques, notamment les POLYMERES de tipo Eudragit peuvent être utilisés dans les formes pharmaceutiques versare Agir sur la libération de principes actifs dans le tractus gastro-intestinale de manière - soit immediato, - soit retardée ( "lag-time ' - Soit prolongée. Les principaux POLYMERES ACRYLIQUES sont les carbomères (Carbopol ), Les copolymères de cloruro di trimetil ammonioéthyl / metacrilato (Eudragit RS / RL), d'acide méthacrylique / metilmetacrilato (Eudragit L100, S 100, L100-55), de poli (dimetilaminoetil) metacrilato, de metilmetacrilato et de butilmetacrilato (Eudragit E100). Chem. Res. m. ).
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